A instituição foi fundada em 1518 pelo bispo da diocese da Guarda, D. Jorge de Melo, com o fim de albergar "donzelas sem dote".
As obras do atual convento, entretanto, só se iniciariam em 1526, após um Alvará Régio de João III confirmar a doação, por parte do concelho de Portalegre, do sítio da Fontedeira, e prolongar-se-iam por todo o século XVI. Não obstante, em 1530 já estavam concluídas a igreja e algumas dependências, como o refeitório, a sala do capítulo e o dormitório. A consagração da igreja só teria lugar em 16 de março de 1572, quando era bispo de Portalegre D. André de Noronha
As diversas campanhas de obra que tiveram lugar em diferentes épocas deixaram traços de vários estilos no convento, desde o Manuelino e Renascentista do século XVI, ao Barroco do século XVIII. Datam do século XVI o púlpito em mármore de Estremoz, decorado com motivos grotescos, o portal principal e o túmulo do fundador, D. Jorge de Melo. Estas obras de grande erudição foram erigidas entre 1538 e 1540 e são usualmente atribuídas a Nicolau de Chanterenne.
A fachada original foi substituída por um portal alpendrado, provavelmente no século XVII.
No século XVIII foram feitas novas obras de monta na igreja. Datam desta época diversos painéis de azulejos (1739) nas capelas laterais e a capela-mor, no transepto, na nave, no nártex, e ainda no alpendre exterior. A maior parte deles apresentam cenas da vida de São Bernardo.
O convento foi extinto em 1878, nele sendo instalado no ano seguinte o seminário diocesano.
Em 1911 foi convertido em quartel. Posteriormente, entre 1932 e 1961 esteve instalado na igreja o Museu Municipal de Portalegre.
Após ter sido quartel da Polícia do Exército, a Escola Prática da Guarda Nacional Republicana foi instalada no convento no início da década de 1980, situação que ainda (2015) se mantém.
